肿瘤免疫疗法:别让PD-L一困住NSCLC的2线医治

在PD-L1水平低于1%和没检测的患者,

第三,如何看待亚组分析结果,还需要从统计学角度考虑。在CheckMate
078研究中,也对PD-L1的表达对OS的影响做了亚组分析(预设亚组)[8]。在PD-L1表达水平<1%和≥1%的患者中,OS
HR分别为0.75(95% CI:0.52-1.09)和0.62(95%
CI:0.45-0.87)。PD-L1阴性(<1%)亚组的OS获益,略少于PD-L1阳性(≥1%)亚组(效应值HR:0.75
vs 0.62)。PD-L1阴性亚组OS HR的95%
CI上限超越了1,是不是说PD-L1阴性亚组就没有OS获益了吗?

研究人员将疾病超进展定义为同时满足肿瘤生长动力学和肿瘤生长速率定义的病例。根据这个定义,此次研究人群中的疾病超进展发生率为18.9%。

总的来说就是,你的临床试验是如何做的,有啥结果,临床治疗就得怎么来。只有这样,治疗效果才有保证

☑对于那些总体人群结果为阴性的RCT,在不满足第1条时却进行多次未加选择的亚组分析,这样的结果需持怀疑态度。

研究人员检测了患者外周血中CD8+T细胞不同表型的标志物,发现,超进展患者CD8+T细胞的效应亚型和记忆亚型频率都小于非超进展患者,而失去效应功能的耗竭型CD8+T细胞频率增加。这可能会对提早识别疾病超进展患者有所帮助。

11].Van Elsas A, Sutmuller R P, Hurwitz A A, et al. Elucidating the
Autoimmune and Antitumor Effector Mechanisms of a Treatment Based on
Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4 Blockade in Combination with a B16
Melanoma Vaccine: Comparison of Prophylaxis and TherapyJ]. Journal of
Experimental Medicine, 2001, 194: 481-489.DOI:10.1084/jem.194.4.481

图片 1

图片 2

PD-L1预测免疫治疗效果不灵?

亚组分析需要注意以下情况

一位患有转移性非小细胞肺癌的65岁女性在接受PD-1抑制剂治疗后,病情恶化

有30%的患者生存时间超过5年,实现临床治愈2]

图片 3

总生存时间也发现了类似的现象。对于那些疾病进展的患者而言,如果没有伴随疾病超进展,中位总生存时间为205天;如果伴随疾病超进展,中位总生存时间仅为50天。此外,那些疾病超进展的患者也失去了后续治疗的机会。

毕竟在过去的20多年里,“靶向药物+特定基因检测”的治疗理念已经深入人心,免疫检查点抑制剂应该也差不离吧……

因此,在CheckMate
078中,预设PD-L1亚组的目的是验证PD-L1表达状态对纳武利尤单抗治疗的疗效方向和一致性。虽然CheckMate
078的PD-L1阴性亚组95%
CI上限超越了1,但是由于效应值HR的获益还是显著的,所以较比对照组多西他赛单药,纳武利尤单抗还是对PD-L1阴性患者的OS有改善。根据目前的研究证据,二线使用纳武利尤单抗,不需要进行PD-L1检测。无论是PD-L1表达阳性还是阴性的人群,都有不同程度的生存获益。

然而,对待这个在2017年才被正式提出的免疫治疗阴暗面,科学家们并不能够对它采取什么措施,甚至没有办法提前预测某位患者是否会在接受PD-1抑制剂治疗之后出现疾病超进展1]。

9].Simpson T R, Li F, Montalvoortiz W, et al. Fc-dependent depletion of
tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of
anti–CTLA-4 therapy against melanomaJ]. Journal of Experimental
Medicine, 2013, 210: 1695-1710.DOI:10.1084/jem.20130579

随着随访时间的延长,Checkmate 017和
057研究公布了令人振奋的长期生存数据。这张森林图展示了2年的汇总随访结果[7],根据PD-L1表达的情况的亚组分析。哪怕是PD-L1阴性(1%)的亚组,OS的HR
95%可信区间(CI)也没有碰到1(95%
CI上限为0.99)。这张森林图证明,无论PD-L1表达状态如何,二线单药使用纳武利尤单抗都有OS的获益。

Lee seung hyun教授

例如,以PD-L1免疫组化作为生物标志物存在一些缺陷22]:采用细针穿刺活检等获得的小活检样本可能漏检某些肿瘤;患者个体的PD-L1表达水平可随时间的推移或解剖部位的不同而发生改变;既往治疗可能改变PD-L1的表达;某些抗体检测PD-L1表位可能不稳定;用于检测PD-L1的抗体具有不同的亲和力和特异性;PD-L1可表达于肿瘤微环境内的多种细胞类型。

参考文献:

CD8+ T淋巴细胞中效应/记忆亚群的比例越低,严重耗竭亚群比例越高,预后越差

实际上,FDA在批准Nivolumab用于非小细胞肺癌的二线治疗时,也并不要求检测PD-L1的表达水平。也就是说,无论患者有没有进行过检测,都可以直接在二线接受治疗。

☑亚组分析结果证据级别应该理解为一种类似于观察性研究的结果,因为大多数的亚组分析破坏了原始研究的随机化。

这是首个分析亚洲非小细胞肺癌患者疾病超进展发生率的研究,研究人员确定了可以根据肿瘤生长动力学和肿瘤生长速率计算疾病超进展发生率。近20%的发生率告诉我们,疾病超进展是一种相对常见的癌症发展模式,医生在检测和治疗时应该更加警惕。

更让人意外的是,虽然PD-L1<1%的患者整体5年生存率不如PD-L1≥50%的患者群体,但PD-L1<1%的患者一旦获益,他们的总存活时间一点儿都不比PD-L1≥50%的患者差2]。

首先,问题的起源在于:免疫治疗是否能够找到满意的预测标志物?在免疫治疗的临床试验,研究者试图从多种标志物中探寻免疫治疗可能的获益人群。PD-L1作为一个潜在的预测标志物,但其表达的波动性较大,作为统一的预测标志物存在挑战。Blueprint研究告诉我们,不同平台间检测PD-L1表达水平的一致性不佳,检测方法也尚存较大争议[1]。

研究人员将试验时间定义为PD-1抑制剂治疗开始至之后的12周,从肿瘤生长动力学(TGK,靶病变最长直径变化)、肿瘤生长速率(TGR,靶病变体积变化)、治疗失败时间3个指标分别计算疾病超进展的发生率。

上面是针对非小细胞肺癌患者的一线治疗用药。至于非小细胞肺癌的二线治疗是否需要检测PD-L1水平,其实从前面的临床结果就可以看出来了。

(摘自:Schulz, K.F., et al., BMJ, 2010.
340: c332)

3] Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-Year Follow-Up of
Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung
Cancer:Results From the CA209-003 StudyJ]. Journal of Clinical
Oncology, 2018:JCO. 2017.77. 0412.DOI:10.1200/JCO.2017.77.0412

同样的,Pembrolizumab一线单药治疗非小细胞肺癌的III期临床研究KEYNOTE-024,招募的都是PD-L1水平高于50%的患者。所以FDA批准的时候,才要求单药治疗的时候必须有PD-L1的伴随检测。为啥呢?因为没有PD-L1低于50%的数据,治疗充满了不确定性,所以FDA就不建议PD-L1水平低于50%的患者用药。

免疫检查点抑制剂进入中国,大批非小细胞肺癌(NSCLC)患者将有机会接受免疫治疗,从而获得长期生存的机会。目前唯一在中国市场上市的针对NSCLC的免疫检查点抑制剂——纳武利尤单抗,获批的适应证是:单药适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

,晚期非小细胞肺癌五年生存仅有1-8%的历史就此结束了。不考虑药物剂量,所有患者的5年生存达到了16%,其中3mg/kg组更是令人惊艳的26%3]。

3]. William W N, Lin H Y, Lee J J, et al. Revisiting stage IIIB and IV
non-small cell lung cancer: analysis of the surveillance, epidemiology,
and end results dataJ]. Chest, 2009, 136:
701-709.DOI:10.1378/chest.08-2968

第二,我们来看看纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC肺癌的临床试验数据。这方面有3个大型RCT,分别是CheckMate
017/057/078。CheckMate
017研究[5]和057研究[6]都是纳武利尤单抗的全球注册III期临床研究,研究设计相似,不同之处在于前者只入组了鳞癌患者,后者只入组了非鳞癌患者,之所有这样的区别,是因为在研究设计之初考虑到组织学差异对治疗效果可能存在的不同。CheckMate
078研究是中国肺癌领域第一项PD-1抑制剂的III期临床研究。CheckMate
078研究对入组患者没有组织学类型的限制,受试者中的90%来自中国,主要终点是总生存。这项研究也大获成功,首次证实了纳武利尤单抗在中国人群中的疗效与安全性。2018年NCCN
NSCLC指南更将对纳武利尤单药作为二线治疗的推荐级别提升至1类。

在免疫治疗风头正盛、免疫检查点治疗不断传来捷报的时候,谁也没想到“双刃剑”、“两面性”这些词,也会用到免疫治疗的身上。

在不考虑药物剂量的情况下,所有患者的5年生存率高达16%;单独来看,3mg/kg组的患者表现最亮眼,5年生存率高达26%!要知道对于晚期非小细胞肺癌患者而言,5年生存的历史数据只有1%-8%3,4]。

2.“中国化”CheckMate 078研究即将揭晓,2018 CSCO不见不散!

耶鲁大学拿出了迄今为止最长时间的PD-1抑制剂临床随访数据

7].Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus
docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer
: a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trialJ]. The
Lancet, 2017, 389: 255-265.DOI:10.1016/S0140-673632517-X

责任编辑:

李教授和他的团队对2014年至2018年间接受PD-1抑制剂治疗的263名患者进行了分析,记录了他们接受免疫治疗的起始年龄、性别、吸烟史、肿瘤发展情况等数据。

无论是CA209-003的数据,还是CheckMate-057的试验数据,我们都能看到不小一部分PD-L1阴性患者,以及没有检测PD-L1水平的患者,对Nivolumab的治疗都表现出持久的响应,有些患者的持续缓解时间甚至接近6年。

亚组分析是指除将所有受试者作为一个整体人群进行统计学分析外,有时会尝试对其中部分人群,即亚组进行分析,如在年龄、性别、手术方式等方面。CONSORT声明[9]对RCT拟定了一份含25项内容的清单,旨在规范报道要求,获得完整、清晰的临床试验方法学和研究结果的信息。

但与此同时,越来越多的证据表明PD-1/PD-L1阻断与疾病超进展有关4,5]。面对疾病超进展带来的巨大困扰,科学家们迫切需要一个超进展的标准定义,需要弄清楚发生超进展的相关机制,需要找到一个有助于提前预测超进展的生物标志物。

不仅如此,我们甚至连免疫检查点抑制剂治疗之后,T细胞究竟是如何在体内杀死癌细胞的都没搞清楚14,15]。

原标题:【悦然读IO】二线使用纳武利尤单抗,是否需要进行PD-L1检测

6] Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after
Immunotherapy:Analysis of Genomic Alterations Associated with
Accelerated Growth RateJ]. Clinical Cancer Research, 2017,
23:4242-4250.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-3133

8].Lesterhuis W J, Bosco A, Millward M, et al. Dynamic versus static
biomarkers in cancer immune checkpoint blockade: unravelling
complexityJ]. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16:
264-272.DOI:10.1038/nrd.2016.233

图片 4

4] Sa?dabouzid E, Defaucheux C, Karabajakian A, et al. Hyperprogression
during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or
metastatic head and neck squamous cell carcinomaJ]. Annals of Oncology,
2017, 28:1605-1611.DOI:10.1093/annonc/mdx178

本文作者 | BioTalker

(摘自:Wu, Y.L., AACR, 2018: Abstract
CT114.)

有些患者在接受PD-1抑制剂治疗之后,肿瘤生长加快,病情加重,这种现象被称为疾病超进展。疾病超进展让看到希望的患者和家属又一次掉入了绝望的深渊。

从研究团队2012年发表在《新英格兰医学期刊》的研究论文来看,PD-1抗体Nivolumab的治疗效果确实与患者肿瘤组织PD-L1表达水平有相关性,表现为:PD-L1阳性的患者有36%响应Nivolumab的治疗,而PD-L1阴性患者对治疗没有反应1]。

图片 5

图片 6

15].Halle S, Keyser K A, Stahl F R, et al. In Vivo Killing Capacity of
Cytotoxic T Cells Is Limited and Involves Dynamic Interactions and T
Cell CooperativityJ]. Immunity, 2016, 44:
233-245.DOI:10.1016/j.immuni.2016.01.010

(摘自:Horn, L., et al., J Clin Oncol,

同时,他们还发现分析了病情超进展患者外周血CD8+
T细胞的一些特征,发现CCR7- CD45RA- CD8+ T细胞频率降低,TIGIT+ PD-1+ CD8+
T细胞频率上升。研究发表在《肿瘤学年鉴》上2]。

类似的效果,我们也可以从2015年公布的CheckMate-057的试验数据中见到。PD-L1表达水平低于1%的阴性患者也能从Nivolumab治疗中获益。那些响应Nivolumab治疗的患者,中位持续缓解时间不仅是多西他赛化疗的三倍多,而且还与PD-L1阳性的患者旗鼓相当5]。

3.一图读懂小O诞生成长史-非小细胞肺癌二线治疗的希望返回搜狐,查看更多

参考文献:

去年,由肺癌大牛吴一龙教授等学者主持,入组患者近90%来自中国的CheckMate-078试验详细的数据结果发布了13]。从这个试验中,我们不难看出,PD-L1阳性患者确实生存期获益更大,达到了4.4个月,但阴性患者也同样体现了明显的获益趋势

(摘自:Hirsch, F.R., et al., J Thorac
Oncol, 2017. 12(2): p. 208-222)

我们离彻底揭示免疫治疗的阴暗面,又近了一步呢。

不过,由于这个研究规模小,只有几十名患者,而且还包括了前列腺癌、肾癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌4个癌种,所以仅基于这个结果我们不能认为:癌症患者在接受PD-1抗体治疗前,应该去做个PD-L1检测。

目前认为,PD-L1可以作为伴随诊断,但不一定是最佳的免疫治疗标志物。除外肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1
IHC(免疫组化)检测,针对PD-L1的探索性研究,还包括外泌体PD-L1检测[2]、CTC(circulating
tumor cell, 循环肿瘤细胞)上的PD-L1检测[3]、ctRNA(circulating tumor
RNA,循环肿瘤RNA)的PD-L1检测[4]等。

免疫治疗在非小细胞肺癌领域的表现是十分引人瞩目的。2018年3月,

尽管大量的研究证明杀伤性T细胞在中间起到非常重要的作用,不过越来越多的研究表明,免疫检查点抑制剂影响的不仅仅是T细胞,还包括调节性T细胞9],巨噬细胞10],辅助T细胞11],自然杀伤细胞12],树突状细胞和骨髓来源的抑制细胞13]等,它们在这个过程中起到或促进或抑制的作用。

☑亚组分析要预先确定,少而精。如果一个RCT研究先按照亚组的分组因素进行了分层随机化,那么后续的亚组分析结果要可靠一些;

TGK和TGR的相似性较高

1].Topalian S L, Hodi F S, Brahmer J R, et al. Safety, Activity, and
Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in CancerJ]. New England
Journal of Medicine, 2012, 366: 2443-2454.DOI:10.1056/NEJMoa1200690

1.【悦然读IO】PD-1抗体和PD-L1抗体有那么多,这两类是一样吗?

在这样的情况下,韩国延世大学医学院Lee seung
hyun教授及其团队对263位非小细胞肺癌患者进行了分析,发现18.9%的患者在接受PD-1抑制剂治疗后发生疾病超进展,显示了疾病超进展的高比例。

约翰·霍普金斯大学医学院Suzanne L.
Topalian教授领衔的研究团队,在2008年发起的小规模晚期癌症二线治疗临床研究就证明了这一点。

  1. 35(35): p. 3924-3933)

1] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive Disease Is a
New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by
Anti-PD-1/PD-L1J]. Clinical Cancer Research, 2017,
23:1920-1928.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-1741

随后,FDA批准Pembrolizumab一线单药治疗非小细胞肺癌时,并明确指出了患者必须接受获得FDA批准的PD-L1检测手段检测,并且PD-L1水平必须达到50%,才能一线用药

中国SDFA的批准适应症中,并没有规定要做任何的检测,比如PD-L1或TMB(肿瘤突变负荷)等。有医生问:“二线使用纳武利尤单抗,是否需要进行PD-L1检测呢?

同时,研究结果也推翻了之前的一些猜想6]。研究人员发现,疾病超进展的发生和患者的年龄并没有关系,与以EGFR为代表的一些癌症突变也没有关系。并且,基线肿瘤发生情况和疾病超进展也无关。

研究人员还发现,患者的生存时间与PD-L1表达水平呈正相关。如果患者的PD-L1表达水平超过50%,那么5年生存率高达43%

图片 7

奇点糕整理了一些癌症相关研究,有兴趣可以看一看

4]. Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2016J]. CA: a
cancer journal for clinicians, 2016, 66:
7-30.DOI:10.3322/caac.21332

  1. Hirsch, F.R., et al., PD-L1
    Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the
    Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project. J Thorac Oncol, 2017.
    12(2): p. 208-222.

  2. Chen, G., et al., Exosomal PD-L1
    contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1
    response. Nature, 2018. 560(7718): p. 382-386.

  3. Guibert, N., et al., PD-L1 expression
    in circulating tumor cells of advanced non-small cell lung cancer
    patients treated with nivolumab. Lung Cancer, 2018. 120: p.
    108-112.

  4. Ishiba, T., et al., Frequencies and
    expression levels of programmed death ligand 1 (PD-L1) in circulating
    tumor RNA (ctRNA) in various cancer types. Biochem Biophys Res Commun,

  5. 500(3): p. 621-625.

  6. Brahmer, J., et al., Nivolumab versus
    Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J
    Med, 2015. 373(2): p. 123-35.

  7. Borghaei, H., et al., Nivolumab versus
    Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J
    Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.

  8. Horn, L., et al., Nivolumab Versus
    Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell
    Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase
    III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol, 2017.
    35(35): p. 3924-3933.

  9. Wu, Y.L., Nivolumab Versus Docetaxel
    in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated
    Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the Phase 3 CheckMate
    078 Study. AACR, 2018: p. Abstract CT114.

  10. Schulz, K.F., et al., CONSORT 2010
    statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised
    trials. BMJ, 2010. 340: p. c332.

  11. Wang, R., et al., Statistics in
    medicine–reporting of subgroup analyses in clinical trials. N Engl J
    Med, 2007. 357(21): p. 2189-94.

编辑神叨叨

20].Kaech S M, Cui W. Transcriptional control of effector and memory
CD8 + T cell differentiationJ]. Nature Reviews Immunology, 2012, 12:
749-761.DOI:10.1038/nri3307

Ⅲ期临床试验的亚组分析有助于筛选出对治疗获益或不获益,对肿瘤患者的个体化治疗有重要意义。亚组分析的结果只能作为一个未来研究的启示,不能作为临床决策的依据;不适当的亚组分析也可能导致夸大或者误导的结果[10]。

2] Kim C G, Kim K H, Pyo K H, et al. Hyperprogressive disease during
PD-1/PD-L1 blockade in patients with non-small-cell lung cancerJ].
Annals of Oncology, 2019.DOI:10.1093/annonc/mdz123

那些响应了Nivolumab治疗的PD-L1<1%患者,不仅总生存期长,而且他们的持续缓解时间也能与PD-L1≥50%的患者比肩2]。

忙活了半天,不仅没有找到原因,反倒把之前的猜想都否认了。正当研究人员不知道该开心还是该难过的时候,他们在生物标志物的分析上终于得到了一些好消息。

各种检测方法判定的PD-L1水平不一致率高达50%23]。此外,有研究表明,PD-1/PD-L1检测的假阳性高达42%,假阴性高达28%24]。

根据研究结果可以知道,疾病超进展患者的生存时间严重缩短了。无进展生存时间一般用来表示癌症治疗效果,无进展生存时间越长,治疗效果越好。对于那些疾病进展的患者而言,如果没有伴随疾病超进展,中位无进展生存时间为48天;如果伴随疾病超进展,中位无进展生存时间仅为19天。

此外,免疫系统还有很厉害的一招是:战火一旦燃起,随着免疫应答的扩大,一些细胞毒性T细胞就会分化为成熟的记忆T细胞,即使在原始的抗原刺激不存在的情况下,这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护20]。

图片 8

CheckMate-078试验详细的数据

疾病超进展究竟是癌症本身自然发展导致的,还是PD-1抑制剂诱导的?不知道。发生的机制?不知道。标志物?不知道。

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